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Investigadores del IMIBIC identifican por primera vez alteraciones moleculares en pacientes con lupus y síndrome antifosfolípido
La continuación de estudios en procesos de splicing alterados, podría facilitar el desarrollo de nuevas aproximaciones terapéuticas futuras para dichos pacientes
Córdoba, 4 de abril de 2023. Personal investigador del grupo de investigación de “Enfermedades Autoinmunes sistémicas e inflamatorias crónicas del aparato locomotor y el tejido conectivo”, en colaboración con los grupos de “Hormonas y Cáncer” y de “OncObesidad y Metabolismo” del Instituto Maimónides de Investigación Biomédica (IMIBIC), de la Universidad de Córdoba (UCO) y de la Red nacional de Enfermedades Inflamatorias (RICORS), ha publicado en la reconocida revista Journal of Autoimmunity (Elsevier), un estudio que describe la presencia de unas alteraciones moleculares no descritas hasta la fecha en pacientes con lupus eritematoso sistémico (LES) y síndrome antifosfolípido (SAF). En concreto, se identificó una desregulación de la maquinaria de splicing estrechamente asociada a la gravedad de estas enfermedades, así como con características clínicas relevantes de las mismas (riesgo cardiovascular, trombosis y afectación renal).
Este trabajo ha identificado por primera vez una alteración específica del espliceosoma en leucocitos de pacientes con SAF y LES, responsable de la presencia de perfiles clínicos distintivos. La implicación del espliceosoma en el origen y desarrollo de estos trastornos autoinmunes invitan a seguir explorando los procesos de splicing alterados, lo que podría traducirse en el desarrollo de nuevas aproximaciones terapéuticas futuras para estos pacientes.
El lupus eritematoso sistémico es una enfermedad autoinmune sistémica crónica compleja, que puede afectar las articulaciones, la piel, el cerebro, los pulmones, los riñones y los vasos sanguíneos, provocando inflamación generalizada y daño del tejido en los órganos afectados. El síndrome antifosfolipídico es también una patología autoinmune sistémica que se caracteriza por el desarrollo de trombosis (coágulos) que pueden aparecer en cualquier zona del cuerpo, complicaciones del embarazo (fundamentalmente abortos de repetición y partos prematuros) y presencia de anticuerpos contra los fosfolípidos. En la mitad de los casos, el SAF se asocia al LES.
Hasta la fecha, aunque se han realizado amplios descubrimientos sobre los factores genéticos que predisponen al desarrollo de estas patologías, ningún estudio ha caracterizado el papel potencial del splicing en su progresión.
El splicing es un mecanismo molecular presente en todas las células que facilita la lectura de los genes, promoviendo la producción de diversas proteínas a partir de un solo gen. Este proceso permite generar en cada momento las proteínas necesarias para el correcto funcionamiento del organismo. La maquinaria de splicing o espliceosoma es un complejo molecular de grandes dimensiones que controla todo este proceso. Dicha maquinaria debe ser muy precisa, de modo que pequeñas alteraciones en su composición o actividad altera la producción de proteínas y, por tanto, el funcionamiento de la célula y del organismo.
En el presente estudio, el análisis de la maquinaria de splicing en linfocitos, monocitos y neutrófilos purificados a partir de sangre periférica de dos grupos de pacientes conformados por 58 pacientes LES, 22 SAF y 50 donantes sanos, ha demostrado alteraciones específicas y significativas en el espliceosoma de estos pacientes, asociadas con características clínicas de ambas patologías, tales como la positividad para autoanticuerpos, la actividad de la enfermedad, la nefropatía lúpica (se produce cuando el sistema inmune ataca por error a los riñones) o la presencia de un mayor riesgo cardiovascular.
Además, se ha identificado en pacientes LES con enfermedad renal una clara relación entre los niveles alterados de los componentes de la maquinaria de splicing y los niveles de genes pertenecientes a la familia del interferón (IFN), la principal citoquina (un tipo de proteína que controla el crecimiento y la actividad de otras células del sistema inmunitario y de las células sanguíneas) sobre-expresada en esta enfermedad y estrechamente relacionada con la nefropatía lúpica. Asimismo, en biopsias renales, en las que se ha observado una elevada infiltración de monocitos en el riñón (lo que provoca una mayor gravedad del daño renal), se ha identificado una alteración simultánea de genes pertenecientes tanto a la maquinaria de splicing como a la familia del IFN.
Por último, en estudios ex vivo (se analizan células inmunes purificadas a partir de sangre periférica de los pacientes) e in vitro (se realizan estudios sobre células a las que se añaden compuestos para activar o inhibir su actividad y no implican el uso de organismos vivos) se ha demostrado que el silenciamiento o la sobreexpresión de varios componentes del espliceosoma perturban significativamente la actividad leucocitaria, subrayando de este modo la interconexión entre la alteración de la maquinaria de splicing y la fisiopatología de ambas enfermedades autoinmunes.
Enlace del artículo:
DOI: 10.1016/j.jaut.2022.102990
Lopez-Pedrera C, Patiño-Trives AM, Cerdó T, Ortega-Castro R, Sanchez-Pareja I, Ibañez-Costa A, Muñoz-Barrera L, Ábalos-Aguilera MC, Ruiz-Vilchez D, Seguí Azpilcueta P, Espinosa M, Barbarroja N, Escudero-Contreras A, Castaño JP, Luque RM, Ortega R, Aguirre MA, Perez-Sanchez C. Splicing machinery is profoundly altered in systemic lupus erythematosus and antiphospholipid syndrome and directly linked to key clinical features. J Autoimmun. 2023 Jan 6;135:102990
