El Grupo de Epigenética es un grupo consolidado en el IMIBIC. Está formado por 7 personas (2 investigadores, 3 postdoctorales, 1 predoctoral y 1 técnico) y realiza investigación básica y aplicada en la interfaz entre Epigenética, Reparación del ADN y enfermedades humanas.
Nuestra principal área de investigación se centra en el desarrollo de herramientas moleculares para la edición epigenética en células humanas. El silenciamiento anormal de los genes a través de la deposición de marcas epigenéticas, como la metilación del ADN, es un sello distintivo de enfermedades humanas como el cáncer. Estamos combinando la tecnología CRISPR con enzimas que inician la desmetilación activa del ADN a través de mecanismos similares a los de la reparación del ADN para la reactivación selectiva de genes aberrantemente metilados en células cancerosas. Hemos demostrado que la sobreexpresión de una desmetilasa de ADN heteróloga en células cancerosas humanas revierte parcialmente su metiloma aberrante a niveles normales, provocando una reducción de la tumorigénesis in vivo. Además, recientemente hemos logrado la desmetilación dirigida del ADN en células humanas mediante la fusión de una desmetilasa de ADN con una proteína dCAS9 guiada por ARN. Los resultados derivados de nuestra investigación pueden proporcionar herramientas útiles para reprogramar epigenéticamente las células tumorales in vitro e in vivo.
Una segunda área de investigación de nuestro grupo se centra en comprender la interconexión entre la epigenética y las vías de reparación del ADN. Las pruebas acumuladas apuntan a la existencia de vínculos mecánicos importantes pero poco conocidos entre los procesos de desmetilación del ADN y de reparación de bases, tanto en los seres humanos como en otros organismos. Utilizando como organismo modelo la planta Arabidopsis thaliana, hemos demostrado que los factores de reparación y desmetilación del ADN cooperan en los procesos de mantenimiento del genoma y de modificación del epigenoma. Ahora estamos aprovechando los conocimientos adquiridos en las plantas para descifrar mecanismos similares que operan en las células humanas. Dado que la inhibición farmacológica de los procesos de reparación del ADN y epigenéticos en las células tumorales es un enfoque terapéutico prometedor, los resultados en esta área de investigación pueden contribuir a diseñar mejores tratamientos contra el cáncer.
El objetivo a largo plazo de nuestro grupo es traducir los hallazgos mecánicos obtenidos a través de la investigación básica en humanos y otros organismos en la implementación de herramientas terapéuticas y de diagnóstico útiles.
Nuestro grupo colabora con otros grupos del IMIBIC, como el GC06 (Nuevas Terapias en Cáncer) y el GC03 (Enfermedades Infecciosas).
También tenemos exitosos vínculos de colaboración con la empresa biotecnológica CANVAX.
Líneas de Investigación
Los patrones de metilación del ADN, una importante modificación epigenética que interviene en el silenciamiento de los genes y el desarrollo, están alterados en las células cancerosas. Entender el significado funcional de la metilación aberrante en los tumores sigue siendo un reto, debido en parte a la falta de herramientas adecuadas para modificar activamente los patrones de metilación. La desmetilación del ADN causada por los inhibidores de la metiltransferasa del ADN de los mamíferos es transitoria y dependiente de la replicación, mientras que la inducida por las enzimas TET implica derivados oxidados de 5-meC que desempeñan funciones reguladoras poco conocidas. A diferencia de los animales, las plantas poseen enzimas que extirpan directamente la 5-meC no oxidada del ADN, lo que permite restaurar la C no metilada mediante la reparación por escisión de bases. La tecnología CRISPR/Cas9 puede reutilizarse para la regulación transcripcional. Estamos utilizando un Cas9 catalíticamente inactivo (dCas9) en combinación con sgRNAs para la entrega dirigida de desmetilasas de ADN de plantas a loci específicos en células cancerosas humanas.
Investigaciones recientes, tanto en células animales como vegetales, sugieren que la reparación por escisión de bases y la desmetilación activa del ADN son procesos estrechamente interrelacionados. Sin embargo, los mecanismos implicados son poco conocidos. Los conocimientos adquiridos a través de organismos susceptibles de ser sometidos a pruebas genéticas y bioquímicas pueden ayudar a avanzar en este campo. Utilizando Arabidopsis como sistema modelo, hemos demostrado recientemente que el factor de reparación del ADN DDB2 controla la vía de desmetilación del ADN y que, a la inversa, los componentes de la vía del proceso de desmetilación del ADN están implicados en la reparación del daño del ADN inducido por agentes alquilantes. Ahora estamos utilizando estos conocimientos para descifrar vínculos mecánicos similares que operan en las células humanas.
Redes
CA18111 - COST Action - Genome editing in plants - a technology transformative potencial (PlantEd)
Palabras Clave
- epigenética
- reparación del ADN
- cáncer
- metilación del ADN
- desmetilación del ADN
- glicosilasas de ADN
- reparación por escisión de base
Información Adicional
Link to Group´s Web Page: EPIREP
Publicaciones recientes
Parrilla-Doblas JT, Roldán-Arjona T, Ariza RR, Córdoba-Cañero D. (2019) Active DNA Demethylation in Plants. Int J Mol Sci. 21;20(19). pii: E4683. doi: 10.3390/ijms20194683.
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Cabral Medeiros NM, Córdoba-Cañero D, García-Gil CB, Ariza RR, Roldán-Arjona T, Scortecci K. (2019) Characterization of an AP endonuclease from sugarcane - ScARP1. Biochem Biophys Res Commun. Jun 30;514(3):926-932.
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Martínez-Losada C, Serrano-López J, Serrano-López J, Noguera NI, Garza E, Piredda L, Lavorgna S, Consalvo MAI, Ottone T, Alfonso V, Peinado JR, Garcia-Ortiz MV, Morales-Ruiz T, Jérez A, Hurtado AM, Montesinos P, Cervera J, Such E, Ibañez M, Sempere A, Sanz MÁ, Lo-Coco F, Sánchez-García J. (2018) Clonal genetic evolution at relapse of favorable-risk acute myeloid leukemia with NPM1 mutation is associated with phenotypic changes and worse outcomes. Haematologica. 2018 Sep;103(9):e400-e403. doi: 10.3324/haematol.2018.188433.
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Morales-Ruiz, T., Garcia-Ortiz, M.V., Devesa-Guerra, I., Raya-Ruiz, L., Tejedor, J.R., Bayon, G.F., Sierra, M.I., Fraga, M.F., Ariza, R.R., and Roldán-Arjona, T. (2018). DNA methylation reprogramming of human cancer cells by expression of a plant 5-methylcytosine DNA glycosylase. Epigenetics ;13(1):95-107.
Parrilla-Doblas, J.T., Ariza, R.R., and Roldán-Arjona, T. (2017). Targeted DNA demethylation in human cells by fusion of a plant 5-methylcytosine DNA glycosylase to a sequence-specific DNA binding domain. Epigenetics 12, 296-303.
Córdoba-Cañero, D., Cognat, V., Ariza, R.R., Roldán Arjona, T., and Molinier, J. (2017). Dual control of ROS1-mediated active DNA demethylation by DNA damage-binding protein 2 (DDB2). Plant J 92, 1170-1181.
Premios
First Prize to the best oral presentation at the III Congress of Young Researchers in Biomedicine to Macarena Dorado León (2019)
Fundación Torres Gutierrez award to the best research paper published in 2018 to Casimiro Barbado Garcia-Gil.
University of Córdoba Young Investigators Research Prize Jacobo Cárdenas (2015 edition) awarded to Dr. Jara Teresa Parrilla Doblas.
