El grupo de investigación Hormonas y Cáncer es un grupo consolidado del IMIBIC compuesto por investigadores básicos, traslacionales y clínicos. Investigamos los principios celulares y moleculares que subyacen a los procesos naturales de regulación neuroendocrino-metabólica y sus disfunciones en tumores y cáncer. El grupo presta especial atención al papel que desempeñan ciertos sistemas de neuropéptidos/receptores y su regulación por distintos mecanismos, especialmente el splicing alternativo y sus procesos de control del ARN relacionados y las vías de señalización asociadas, en la interfaz onco-endocrina. El enfoque original de nuestro grupo se centró en el estudio de la biología de las células hipofisarias, en particular los somatotropos productores de la hormona del crecimiento (GH) y sus señales reguladoras (somatostatina, cortistatina, GHRH, ghrelina, Kisspeptinas, etc.), los receptores (SST1-5, GHRHR, GHSR1, KISS1R), y las vías de señalización. Esta línea evolucionó para estudiar los tumores neuroendocrinos hipofisarios (PitNETs) y se amplió definitivamente con el descubrimiento de nuevas variantes de splicing anormales (SST5TMD4, In1-ghrelina) y el estudio de su papel fisiopatológico en los somatotropos y otros tipos de células endocrinas (por ejemplo, corticotropos, gonadotropos, células beta pancreáticas) y, en general, en el desarrollo de tumores y la disfunción metabólica. Actualmente, nuestro trabajo se centra en la fisiopatología de los tumores neuroendocrinos (NETs) de origen pancreático, gastrointestinal y pulmonar, y del adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC), donde investigamos las acciones de diversos sistemas de regulación molecular (incluyendo somatostatina, grelina, etc.) y el papel específico del splicing alternativo y la biología del ARN.
Para lograr nuestros objetivos, utilizamos una amplia gama de técnicas, incluyendo cultivos primarios de células normales y tumorales, líneas celulares, animales modificados genéticamente, mediciones de péptidos, hormonas y expresión génica de diversos componentes moleculares, particularmente de la maquinaria del espliceosoma, así como imágenes dinámicas del tráfico molecular, microscopía confocal en células vivas, etc. Desarrollamos y aplicamos enfoques biocomputacionales para explorar el paisaje del espliceosoma en diferentes escenarios experimentales y clínicos con el objetivo de comprender mejor la contribución del splicing y el metabolismo del ARN al cáncer y otras enfermedades.
Nuestros estudios han conducido al descubrimiento y caracterización de nuevos receptores, variantes de splicing, funciones y mecanismos de acción para diferentes señales neuroendocrino-metabólicas y fármacos que controlan la secreción hormonal, la tumorigénesis o la muerte y supervivencia celular en condiciones normales y patológicas, como las desregulaciones metabólicas (diabetes, obesidad) y el cáncer (PitNETs, NETs, cáncer de páncreas y cánceres de mama, próstata e hígado, entre otros). Nuestro objetivo final es contribuir al descubrimiento de nuevos biomarcadores para la detección precoz, la mejora del diagnóstico y el pronóstico predictivo de los tumores estudiados, así como identificar objetivos accionables para el diseño de estrategias terapéuticas personalizadas innovadoras, que permitan conjuntamente el avance de la medicina de precisión en NETs y cáncer de páncreas.
Líneas de Investigación
Los estudios actualmente en desarrollo en este ámbito se centran en el estudio de la desregulación de la maquinaria de splicing en tumores neuroendocrinos de diferentes localizaciones, principalmente páncreas, pulmón, tracto gastrointestinal e hipófisis. En estas patologías tumorales se ha demostrado la existencia de variantes splicing características y los estudios preliminares indican que hay una desregulación en la maquinaria responsable del splicing, el spliceosoma. El enfoque traslacional de estos estudios pretenden, además, evaluar el efecto de las terapias actuales y nuevas para el tratamiento de tumores neuroendocrinos en la génesis de nuevas variantes de splicing alternativo, y la desregulación de la maquinaria de splicing.
- Identificar el papel del splicing alternativo (componentes del spliceosoma, factores de splicing y variantes de splicing) en el desarrollo y progresión de los tumores neuroendocrinos y su respuesta al tratamiento.
- Explorar la utilidad de sus elementos como posibles nuevos biomarcadores para el diagnóstico, predicción de pronóstico, o dianas de tratamiento tumoral.
Una segunda línea de investigación se centra en la búsqueda de nuevos biomarcadores diagnósticos, pronósticos y terapéuticos del cáncer de páncreas. Para lograr estos objetivos se ha trabajado en una estrategia multidisciplinaria que incluye: una caracterización clínica, histopatológica y molecular del adenocarcinoma ductal pancreático desde los puntos de vista tanto retrospectivo como prospectivo.
El uso de modelos preclínicos de desarrollo tumoral, y el uso de cultivos primarios y líneas celulares modelo, que ayudarán a caracterizar la asociación e implicación del sistema de splicing alternativo en esta patología devastadora.
- Caracterización de la implicación de los eventos y elementos moleculares relacionados con el splicing: alteraciones en los componentes del spliceosoma, factores de splicing y variantes de splicing, en la iniciación, desarrollo y progresión del cáncer de páncreas.
- Estudiar la posibilidad de utilizar los componentes del spliceosoma, factores de splicing y/o variantes de splicing como dianas moleculares para el tratamiento del cáncer del páncreas.
- Identificar biomarcadores para el diagnóstico temprano de cáncer de páncreas utilizando muestras mínimamente invasivas.
Redes
CIBERobn - Centro de Investigación Biomédica en Red Fisiopatología de la Obesidad y Nutrición
TransBioNet - Spanish Bioinformatics Network for Clinical Research
ENETS - European Neuroendocrine Tumor Society - Advisory Board and Educational and Lung NET task forces
ESE - European Society of Endocrinology - Pituitary and Neuroendocrinology Focus Area
GETNE - Grupo Español de Tumores Neuroendocrinos y Endocrinos
ceiA3 - Campus de Excelencia Internacional Agroalimentario
SEEN - Sociedad Española de Endocrinología y Nutrición - Área de Conocimiento de Neuroendocrinología
SAEDYN - Sociedad Andaluza de Endocrinología, Diabetes y Nutrición - Grupo de Trabajo de Neuroendocrinología
PAIDI BIO-139 - Endrocrinología celular y molecular
REMAH - Registro Español Molecular de Adenomas Hipofisarios
Palabras Clave
- oncología endocrina celular y molecular
- cáncer de páncreas
- tumores neuroendocrinos
- tumores hipofisarios
- splicing alternativo
- variantes de empalme
- espliceosoma
- somatostatina
- receptores de somatostatina
- cortistatina
- grelina
- señalización
Información Adicional
Publicaciones en 2023
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Gonzalez-Borja I, Alors-Perez E, Amat I, Alonso L, Viyuela-Garcia C, Goni S, Reyes JC, Ceballos-Chavez M, Hernandez-Garcia I, Sanchez-Frias ME, Santamaria E, Razquin S, Arjona-Sanchez A, Arrazubi V, Perez-Sanz J, Vera R, Fernandez-Irigoyen J, Castano JP, Viudez A. Deciphering CHFR Role in Pancreatic Ductal Adenocarcinoma. FRONTIERS IN MEDICINE. 2021. 8():-. DOI: 10.3389/fmed.2021.720128. IF: 5,093 Q1 D2
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Alexander SPH, Christopoulos A, Davenport AP, Kelly E, Mathie A, Peters JA, Veale EL, Armstrong JF, Faccenda E, Harding SD, Pawson AJ, Southan C, Davies JA, Abbracchio MP, Alexander W, Al-hosaini K, Back M, Barnes NM, Bathgate R, Beaulieu JM, Bernstein KE, Bettler B, Birdsall NJM, Blaho V, Boulay F, Bousquet C, Brauner-Osborne H, Burnstock G, Calo G, Castano JP, Catt K, Ceruti S, Chazot P, Chiang N, Chini B, Chun J, Cianciulli A, Civelli O, Clapp LH, Couture R, Csaba Z, Dahlgren C, Dent G, Singh KD, Douglas SD, Dournaud P, Eguchi S, Escher E, Filardo EJ, Fong T, Fumagalli M, Gainetdinov RR, de Gasparo M, Gerard C, Gershengorn M, Gobeil F, Goodfriend TL, Goudet C, Gregory KJ, Gundlach AL, Hamann J, Hanson J, Hauger RL, Hay DL, Heinemann A, Hollenberg MD, Holliday ND, Horiuchi M, Hoyer D, Hunyady L, Husain A, IJzerman AP, Inagami T, Jacobson KA, Jensen RT, Jockers R, Jonnalagadda D, Karnik S, Kaupmann K, Kemp J, Kennedy C, Kihara Y, Kitazawa T, Kozielewicz P, Kreienkamp HJ, Kukkonen JP, Langenhan T, Leach K, Lecca D, Lee JD, Leeman SE, Leprince J, Li XX, Williams TL, Lolait SJ, Lupp A, Macrae R, Maguire J, Mazella J, McArdle CA, Melmed S, Michel MC, Miller LJ, Mitolo V, Mouillac B, Muller CE, Murphy P, Nahon JL, Ngo T, Norel X, Nyimanu D, Ocarroll AM, Offermanns S, Panaro MA, Parmentier M, Pertwee RG, Pin JP, Prossnitz ER, Quinn M, Ramachandran R, Ray M, Reinscheid RK, Rondard P, Rovati GE, Ruzza C, Sanger GJ, Schoneberg T, Schulte G, Schulz S, Segaloff DL, Serhan CN, Stoddart LA, Sugimoto Y, Summers R, Tan VP, Thal D, Thomas W, Timmermans PMWM, Tirupula K, Tulipano G, Unal H, Unger T, Valant C, Vanderheyden P, Vaudry D, Vaudry H, Vilardaga JP, Walker CS, Wang JM, Ward DT, Wester HJ, Willars GB, Woodruff TM, Yao CC, Ye RD. THE CONCISE GUIDE TO PHARMACOLOGY 2021/22: G protein-coupled receptors. BRITISH JOURNAL OF PHARMACOLOGY. 2021. 178():S27-S156. DOI: 10.1111/bph.15538. IF: 8,739 Q1 D1
Publicaciones principales (2017-2019)
Vázquez-Borrego MC, Fuentes-Fayos AC, Venegas-Moreno E, Rivero-Cortés E, Dios E, Moreno-Moreno P, Madrazo-Atutxa A, Remón P, Solivera J, Wildemberg LE, Kasuki L, López-Fernandez JM, Gadelha MR, Gálvez-Moreno MA, Soto-Moreno A, Gahete MD, Castaño JP*, Luque R; Splicing Machinery is Dysregulated in Pituitary Neuroendocrine Tumors and is Associated with Aggressiveness Features. CANCERS.11.10.1439. DOI: 10.3390/cancers11101439. (Oncology) *Co-senior author
IF: 6,162 D2 Q1
Günther T, Tulipano G, Dournaud P, Bousquet C, Csaba Z, Kreienkamp HJ, Lupp A, Korbonits M, Castaño JP, Wester HJ, Culler MD, Melmed S, Schulz S. International Union of Basic and Clinical Pharmacology. CV. Somatostatin Receptors: Structure, Function, Ligands, and New Nomenclature. Pharmacol Rev 2018, 70(4):763-835.(Pharmacology & pharmacy)
IF: 18.886 D1
Hormaechea-Agulla D, Gahete MD, Jiménez-Vacas JM, Gómez-Gómez E, Ibáñez-Costa A, L-López F, Rivero-Cortés E, Sarmento-Cabral A, Valero-Rosa J, Carrasco-Valiente J, Sánchez-Sánchez R, Ortega-Salas R, Moreno MM, Tsomaia N, Swanson SM, Culler MD, Requena MJ, Castaño JP*, Luque RM. The oncogenic role of the In1-ghrelin splicing variant in prostate cancer aggressiveness. Mol Cancer 2017, 16(1):146. (Oncology) *Co-senior author
IF: 10.679 D1
Herrera-Martínez AD, Gahete MD, Sánchez-Sánchez R, Salas RO, Serrano-Blanch R, Salvatierra Á, Hofland LJ, Luque RM, Gálvez-Moreno MA, Castaño JP. The components of somatostatin and ghrelin systems are altered in neuroendocrine lung carcinoids and associated to clinical-histological features. Lung Cancer 2017, 109:128-136. (Respiratory System)
IF: 4.599 Q1
Gahete MD, Del Rio-Moreno M, Camargo A, Alcalá-Diaz JF, Alors-Pérez E, Delgado-Lista J, Reyes O, Ventura S, Perez-Martínez P, Castaño JP*, Lopez-Miranda J, Luque RM. Changes in splicing machinery components influence, precede, and early predict the development of type 2 diabetes: From the CORDIOPREV study. EBioMedicine 2018, 3964(18)30479-1. (Medicine, Research & Experimental area) *Co-senior author
IF: 6.183 D1
Proyectos activos
Alterations in the alternative splicing machinery in pancreatic cancer: Identifications of novel diagnostic, prognostic and therapeutic biomarkers. BFU2016-80360-R. PI: Justo P Castaño. Ministerio de Economía y Competitividad (MINECO). 2017-2019. 181.500€
Spliceosomic strategy to improve the diagnostic, classification and treatment of pancreatic neuroendocrine tumors. G1909. PI: Justo P Castaño. Beca GETNE 2019. 2020-2022. 60.000 €
IMIBIC Fellowship Programme for Personalised and Precision Medicine (P2Med): H2020 MSCA COFUND FP 2018. GA nr: 847468. Coordinator: Justo P Castaño. (IMIBIC). 2019-2024. EC Funding: 662.040 €. (Total cost 1.183.680 €).
Promoting STEM vocations from Biomedicine. FCT-18-13958. PI: Justo P Castaño. FECYT. 2019-2020. 20.000€.
Spliceosomic strategy in NETs for the improvement of diagnostic, classification and treatment. FERP2019. PI: Justo P Castaño. Fundación Eugenio Rodríguez Pascual 2019. 2019-2020. 7.000 €
Analysis of the in vitro combination of trastuzumab and lirilumab in breast cancer. Involvement of alternative splicing processes. PI: Cristina Morales Estévez. Sociedad Española de Oncología Médica (Beca FSEOM/BMS - Proyectos de investigación traslacional en Inmuno-Oncología 2018). 2019-2020. 40.000€.
Diagnosis and personalized postoperative prognosis of human gliomas using a new interactive approach. PI-0143-2016. PI: Juan Solivera Vela. Consejería de Salud (Junta de Andalucía). 2017-2019. 46.970,42 €
Molecular and functional characterization of bladder cancer: search of novel therapies. PI: Raúl M Luque. Eli Lilly & Company. 46.200 €. 2019-20.
Ghrelin-O-acyl-Transferase (GOAT): New Biomarker for the screening of prostate cancer. DTS18/00131. PI: Raúl M Luque. Instituto de Salud Carlos III. Proyectos de Desarrollo Tecnológico en Salud. 2018-2020. 88.550€.
Ghrelin-O-aciltransferase (GOAT): new biomarker for prostate cancer. (FIPSE Project 3188-17). PI: Raúl M Luque. 2018-2019. 30.000€.
Patentes
Isoforms of the human somatostatin receptor type 5 produced by alternative processing and pairs of oligonucleotides for detection by PCR. Castaño JP, Durán Prado M, Martínez Fuentes AJ, Vázquez-Martínez R, García Navarro S, Gracia-Navarro F, Malagón MM. P200502701.
Ghrelin variant and its use. Luque RM, Castaño JP, Gahete MD, Gracia-Navarro F, Martínez-Fuentes AJ, Córdoba-Chacón J, Benito P, Kineman RD. P201030905.
Ghrelin-O-acyltransferase (GOAT) and its use. Castaño JP, Luque RM, Gahete MD, Hormaechea-Agulla D, Requena-Tapia MJ, Gómez-Gómez E, Carrasco-Valiente J, Ibáñez-Costa A, Moreno MM, Valero-Rosa J. P201531731 - PCT/ES2016/070844
Non-invasive diagnostic method for cancer. Castaño JP, Luque RM, Gahete MD, Ibáñez-Costa A, Hormaechea-Agulla D, Jiménez-Vacas JM, Sarmento-Cabral A, L-López F, Requena-Tapia MJ, Gómez-Gómez E, Carrasco-Valiente J.P201631606 - PCT/ES2017/070797
Peptides derived from the truncated somatostatin receptor sst5TMD4 as biomarkers and therapeutic targets in tumor pathologies. Luque RM, Castaño JP, Gahete MD, del Río-Moreno M, Alors-Pérez E. P201730702 - PCT/ES2018/070361
Method for the prediction and prognostic of the development of type 2 diabetes mellitus. Castaño JP, Luque RM, Gahete MD, López-Miranda J, Pérez-Martínez P, Delgado-Lista J, García-Ríos A, Alcalá-Díaz JF, Yubero-Serrano E, Camargo-García A, del Río-Moreno M, Alors-Pérez E, Ventura-Soto S, Reyes-Pupo O. P201831095
Method for the diagnosis, prognosis and treatment of neuroendocrine tumors. Castaño JP, Luque RM, Gahete MD, Pedraza-Arévalo S, del Río-Moreno M, Alors-Pérez E, Gálvez-Moreno MA, Herrera-Martínez A, Serrano-Blanch R. P201831039
Method for the diagnosis and prognosis of the development of prostate cancer. Castaño JP, Luque RM, Gahete MD, Jiménez-Vacas JM, Sarmento-Cabral A, L-López F, Requena-Tapia MJ, Gómez-Gómez E, Carrasco-Valiente J. P201930104
Method of obtaining useful data for the diagnosis, stratification and / or follow-up of patients with rheumatoid arthritis. Castaño JP, Luque RM, López-Pedrera R, Pérez-Sánchez C, Collantes-Estévez E, Ortega-Castro R, Ibáñez-Costa A, Pedraza-Arévalo S, del Río-Moreno M, Barbarroja-Puerto N, Jimenez-Gomez Y. P201930123
Method for the diagnosis and prognosis of the development of brain tumors. Luque RM, Gahete MD, Fuentes-Fayos AC, Castaño JP, Ibáñez-Costa A, Vázquez-Borrego MC, López-López F, Blanco-Acebedo C, Solivera-Vela J, Toledano-Delgado A, Gálvez-Moreno MA. P201931147.