Investigadores andaluces del Hospital Reina Sofía y el IMIBIC avanzan en el conocimiento de la psoriasis y en su abordaje desde la medicina personalizada

Autor IMIBIC

La revista científica PLoS ONE ha publicado los resultados de un estudio liderado por el dermátologo Juan Ruano del GE3 del IMIBIC

Investigadores del Hospital Reina Sofía y el Instituto Maimónides de Investigación de Córdoba (IMIBIC) han publicado en la revista científica PLoS ONE un artículo sobre las características genéticas y moleculares de la psoriasis, fruto de un estudio cuyo autor principal es el dermatólogo del Hospital Reina Sofía, Juan Ruano, responsable del grupo de investigación en Enfermedades Inflamatorias Cutáneas Inmunomeidadas (GE-03) del IMIBIC. El especialista asegura que “estos resultados nos han permitido conocer mejor dicha enfermedad, lo que ayudará sin duda a los médicos a seleccionar con mayor precisión los tratamientos de aquellos pacientes con psoriasis y afectación del cuero cabelludo”.

En este sentido, este grupo de investigación del IMIBIC ha recibido financiación competitiva a través del Instituto de Salud Carlos III para desarrollar un proyecto de investigación relacionado con la medicina personalizada en pacientes con psoriasis. Más de 300 pacientes que son atendidos en el Hospital Universitario Reina Sofía han dado su consentimiento para participar en dicho estudio.

Según el director de la Unidad de Psoriasis de la Unidad de Gestión Clínica de Dermatología del Hospital Reina Sofía, Antonio Vélez, el proyecto tiene como objetivo evaluar, a través de un análisis de efectividad y coste-eficiencia, la implementación en la práctica clínica de una estrategia para individualizar el tratamiento de la psoriasis en placas moderada-severa con fármacos biológicos utilizando como herramienta un modelo predictivo de eficiencia farmacológica generado a partir de variables clínicas y biológicas.

Este proyecto contempla la creación de un repositorio de muestras biológicas que servirá para el análisis de expresión génica, estudio inmunohistoquímico y búsqueda de marcadores proteómicos distintivos de cada una de estas enfermedades, en un afán por conocer mejor las rutas implicadas e identificar potenciales dianas terapéuticas para su curación.

Esta investigación se ha llevado a cabo en colaboración con el doctor James Krueger, director del Laboratorio de Investigación en Dermatología de la Universidad de Rockefeller, y la doctora Emma Guttman, del Departamento de Dermatología del Hospital Mount Sinai, reconocidos centros de investigación de Nueva York. En los próximos tres años, se mantendrá la colaboración de los investigadores de ambos centros.

Psoriasis

La psoriasis es una enfermedad crónica de la piel que afecta a un 2-3% de la población, existiendo compromiso del cuero cabelludo en más de la mitad de los pacientes. La peculiaridad de la psoriasis cuando asienta en dicha localización es que no mejora tanto con el tratamiento, como sí ocurre en el resto de la piel, donde se alcanzan respuestas del 80-90% con los nuevos fármacos biológicos.

Esta enfermedad crónica de la piel es genéticamente compleja y mediada por componentes celulares y moleculares del sistema inmunológico. Actualmente existen disponibles en la clínica cinco medicamentos biológicos (infliximab, etanercept, adalimumab, ustekinumab y secukinumab) con tasas variables de eficacia en el tratamiento de esta enfermedad. La medicina de precisión usa la información sobre genes, proteínas y otras características de la enfermedad con el fin de dirigir el tratamiento de forma más personalizada.

IMIBIC, apuesta por la investigación biomédica en Andalucía

El IMIBIC se concibe como un espacio científico multidisciplinar, ideado para llevar a cabo una investigación competitiva de nivel internacional sobre las causas de las patologías de mayor prevalencia entre la población y el desarrollo de nuevos métodos de diagnóstico y tratamiento. La política de investigación en Andalucía ha fomentado la conexión entre la investigación, los centros universitarios y los centros sanitarios. De hecho, el IMIBIC es fruto de la colaboración entre las consejerías de Salud y Economía, Innovación y Ciencia y la Universidad de Córdoba.

Andalucía mantiene su apuesta por la investigación de excelencia y, en este sentido, ha desarrollado una importante estructura investigadora donde los hospitales y centros sanitarios forman, junto a los centros de excelencia, una potente red de investigación repartida por la comunidad. A ello se suma la generación de potentes grupos científicos sobre una sólida red de investigación y las alianzas que se han creado con grupos internacionales para la formación de científicos regionales y nacionales al objeto de que puedan aplicar esos conocimientos en beneficio de la sociedad.

El IMIBIC cuenta con la acreditación en España para la investigación sanitaria por el Instituto de Salud Carlos III, al igual que los otros 3 centros de investigación andaluces. A nivel nacional, existen un total de 22 institutos acreditados.

Para más información contactar con Comunicación Corporativa del IMIBIC.

Las abejas ayudan a organizar el hospital

Autor IMIBIC

Investigadores de las Universidades de Córdoba y Granada emplean la estructura social de una colmena para resolver problemas de gestión hospitalarios como la creación de equipos médicos

Sebastián Ventura, responsable del Grupo Emergente Extracción de Conocimiento y Sistemas inteligentes en Biomedicina del IMIBIC, nos lo cuenta con más detalle:

Los complejos hospitalarios tienen algo de colmena. Por sus pasillos se entremezclan diferentes profesionales sanitarios con el objetivo de ofrecer una atención óptima a los pacientes. La organización de los recursos humanos en estos grandes centros de trabajo es complicada para las gerencias. Investigadores de las Universidades de Córdoba y Granada han utilizado una herramienta computacional basada en el comportamiento de las abejas para crear equipos de trabajo lo más eficiente posibles y dar respuesta a estos problemas complejos de gestión.

“Cuando estamos ante un problema cuya resolución no es posible con un método exacto, como puede ser organizar un equipo de trabajo, tenemos que recurrir a métodos aproximados”, explica Carlos García Martínez, del Departamento de Informática y Análisis Numérico. Para este fin, el grupo que dirige el profesor Sebastián Ventura y al que pertenece García Martínez emplea diferentes herramientas originales para la resolución de este tipo de problemas complejos, llamados técnicamente metaheurísticas, como algoritmos evolutivos, que simulan la evolución natural, o los que imitan el comportamiento de pájaros u hormigas.

Para conseguir que la organización de equipos médicos fuera lo más eficiente posible, emplearon un algoritmo bioinspirado en las colonias de abejas. “Generalmente, las abejas forman sociedades bastante bien organizadas, en las que cada integrante adquiere un papel específico. Hemos idealizado tres tipos: las abejas exploradoras, que buscan las fuentes de alimentación; las trabajadoras, que recolectan; y las supervisoras”, explica García Martínez. Entre esos tres roles se establecen procesos de comunicación e intercambio de datos que pueden ser modelizados por los informáticos. “Cada flor que se encuentra cerca del panal, esto es, cada fuente de alimentación representa una solución candidata al problema: una forma de obtener recursos para la colonia. Igual ocurre en el ambiente sanitario, en el que se buscan soluciones a problemas concretos de pacientes que intentan ser resueltos por el colectivo médico”, establece el investigador.

Datos procedentes de Milán

Partiendo del caso del Servicio de Urgencias de Milán (Italia), los informáticos de las Universidades de Córdoba y Granada intentaron crear equipos de trabajo eficientes y con cualidades complementarias entre los médicos disponibles. La colonia de abejas virtual sirvió como herramienta para abordar este problema, el de la consecución de los mejores y más compensados equipos médicos. De esta manera, cada exploradora y cada trabajadora virtuales generaban una solución al problema y, en conjunto, las supervisoras virtuales establecían cuáles de todas las soluciones ofertadas son las óptimas. El trabajo ha sido recientemente publicado en la revista científica Information Sciences.

En concreto, los investigadores emplearon dos parámetros para establecer estos equipos médicos ultraeficientes. Las variables estudiadas fueron las de eficiencia a la hora de resolver el problema y de diversidad en los grupos. El modelo, explica García Martínez, es una aproximación y en él se pueden introducir nuevas variables para perfeccionarlo. “No obstante, es difícil llevarlo a un hospital en concreto a corto plazo”, matiza. El director provincial TIC de Córdoba del Servicio Andaluz de Salud y coautor del trabajo, José Antonio Delgado Osuna, evalúa actualmente la posibilidad de trasladar esta metodología al despacho de una gerencia hospitalaria.

Herramienta novedosa

La técnica del algoritmo bioinspirado en el comportamiento social de las abejas es bastante reciente, recuerda el investigador de la UCO. Es la primera vez que el equipo lo traslada a la resolución de un problema palpable, como es la composición de equipos de trabajo en un ambiente laboral complejo como un hospital. Antes ya había sido testeado en problemas más teóricos.

José A. Delgado-Osuna, Manuel Lozano, Carlos García-Martínez. ‘An alternative artificial bee colony algorithm with destructive–constructive neighbourhood operator for the problem of composing medical crews’. Information Sciences. Volume 326, 1 January 2016, Pages 215–226

Descrita una nueva diana terapéutica para vencer la resistencia a la quimioterapia de los tumores

Autor IMIBIC

Investigadores de la UCO en el IMIBIC han descrito un nuevo mecanismo regulador en el control de la división celular

La resistencia a la quimioterapia es uno de los caballos de batalla de los tratamientos contra el cáncer. Uno de los factores por los que un tumor aguanta el ataque de un fármaco es la falta de respuesta de los mecanismos naturales de las células para responder al daño. El mal funcionamiento de este tipo de mecanismos de defensa, aumenta la división celular y, por ende, provoca que la enfermedad persista o se expanda. Investigadores de la Universidad de Córdoba (UCO) en el Instituto Maimónides de Investigación Biomédica de Córdoba (IMIBIC) han descrito una nueva vía para regular estos mecanismos cuando se produce falta de oxígeno, lo que abre las puertas a nuevos tratamientos farmacológicos.

La célula tiene en su interior proteínas que le dicen cuando tiene que reparar un daño o, si éste es severo, programar su muerte para que no se expanda. Este mecanismo resulta de vital importancia para controlar la aparición de tumores. Igualmente, es el mecanismo usado en tratamientos como la quimioterapia, donde básicamente se busca dañar a la célula tumoral induciendo su muerte. Los científicos del grupo de Inflamación y Cáncer de la UCO en el IMIBIC indagan en las capacidades de un grupo de estas proteínas denominadas quinasas. “Conocerlas bien puede ayudar a intervenir sobre estos mecanismos, lo que tiene una gran importancia para el desarrollo de fármacos antitumorales”, explica Marco Antonio Calzado, investigador Ramón y Cajal y corresponsable del equipo junto a Eduardo Muñoz. Los investigadores han descubierto ahora un nuevo mecanismo que regula a una de estas quinasas con carácter protector, la denominada CHK2.

Este grupo de científicos ha descubierto como una pequeña proteína llamada SIAH2, tiene un importante papel en el control de estos mecanismos protectores. Los científicos han observado que está vinculada a los procesos de degradación del interruptor del ciclo celular CHK2, el cual se desgasta cuando falta el oxígeno. Es la segunda proteína del grupo de las ubiquitin-ligasas para la que se describe un papel en la degradación de CHK2 y los resultados han sido publicados recientemente en Oncogene, de la familia de revistas científicas de Nature. “Ahora, ya podemos intentar manipular esta señal, para desprogramar la degradación de la quinasa y que sea efectiva en los tratamientos contra el cáncer”, explica Calzado.

Daño y reparación

En los tumores, los mecanismos de autocontrol de las células están modificados. A modo de cortafuegos, en una célula normal, cuando se ha alterado el ADN por algún factor como fumar o la exposición excesiva a los rayos ultravioletas, se frena el ciclo de división celular. En condiciones normales, se da la orden de reparar el daño o de programar la propia muerte de la célula y se acaba así con el problema. En las células cancerosas en ocasiones esto no ocurre, lo que tiene como consecuencia que proliferen de forma descontrolada.

Entre las proteínas que regulan el sistema de reparación o programación de la muerte celular, algunas tienen un papel mayor. Sucede con CHK2. En este trabajo, este grupo de científicos describe como a consecuencia de la falta de aporte de oxígeno que se produce principalmente en el centro de los tumores, CHK2 ve reducida su vida, y por tanto perdemos su papel protector. Como consecuencia, las células cancerosas tienen vía libre para proliferar. “Conocer cómo se regulan proteínas claves como CHK2 es muy relevante en la investigación oncológica”, subraya Calzado.

Quimioterapia y futuros fármacos

A través de ciertos tratamientos de quimioterapia, se trata de forzar la actividad de la quinasa CHK2, pero puede resultar un esfuerzo baldío. Al no llegar oxígeno al interior de los tumores, estos interruptores celulares del ciclo de división celular no funcionan por muchos intentos farmacológicos. El tumor se ha vuelto resistente al tratamiento.

El investigador considera que SIAH2 podría ser una buena diana terapéutica en futuros tratamientos contra el cáncer. “Se podrían diseñar nuevos fármacos que anulen SIAH2, propiciando que CHK2 siga actuando aún en ausencia de oxígeno, en las fases en las que el tumor no ha vascularizado, y que actúen de forma combinada con tratamientos de quimioterapia ya existentes”, explica el científico. Aunque se trata de un trabajo de investigación básica, también se analizaron sus efectos con muestras de cáncer de pulmón tomadas de pacientes del Hospital Reina Sofía de Córdoba.

C García-Limones, M Lara-Chica, C Jiménez-Jiménez, M Pérez, P Moreno, E Muñoz and MA Calzado. ‘CHK2 stability is regulated by the E3 ubiquitin ligase SIAH2’, Oncogene (2016), 1–13

Prueban la inusual eficacia del principal antioxidante de las células, clave en enfermedades neurodegenerativas y cáncer

Autor IMIBIC

El trabajo, liderado por investigadores de la UCO en el IMIBIC, demuestra que el compuesto no sufre desgaste en su actuación

 Investigadores de las universidades de Córdoba, Jaén y Liverpool (Reino Unido) y de los institutos Maimónides de Investigación Biomédica de Córdoba y de Biomedicina de Sevilla han demostrado una novedosa y radical acción del principal antioxidante presente en las células. El glutatión, que es como se llama el compuesto, es capaz de contribuir a la destrucción de agentes nocivos para la célula en concentraciones cien veces menores a las consideradas necesarias sin desgaste en su actuación. Hasta ahora,

 se pensaba que debería consumirse durante el proceso, por lo que el descubrimiento obliga a reenfocar el conocimiento que se tenía sobre este fundamental compuesto. Esta molécula, junto con proteínas antioxidantes, tiene un importante papel en enfermedades neurodegenerativas o en el cáncer, por lo que el conocimiento en torno a ella es importante para el diseño de nuevas terapias.

 El oxígeno es esencial para la vida en el planeta. Las células de la mayoría de los organismos lo emplean para quemar los nutrientes, oxidándolos, y extraer de ellos la energía que necesitan. Estos mecanismos de obtención de energía no son inocuos, sino que dan lugar a la producción de compuestos colaterales tóxicos, que pueden dañar las moléculas que constituyen el material celular. A lo largo de la evolución, los seres vivos han desarrollado la capacidad de sintetizar sus propias defensas frente al riesgo de estas especies reactivas de oxígeno, de las que las más conocidas son los radicales libres.

A modo de extintores, los antioxidantes le sirven a la célula para minimizar los riesgos de jugar con fuego, de quemar nutrientes con oxígeno para obtener energía. El glutatión no sólo es de los extintores más antiguos que existen en la evolución, sino también el principal. El trabajo de investigación que ha liderado el catedrático de Bioquímica y Biología Molecular de la Universidad de Córdoba e investigador del IMIBIC José Antonio Bárcena ha descrito por primera vez el mecanismo con el que trabaja este antioxidante en una cadena que implica a varias proteínas llamadas redoxinas y se han encontrado con mayores fortalezas de este compuesto de las pensadas. El trabajo ha merecido la portada del último número de la revista líder mundial en investigación científica sobre esta materia, Antioxidants & Redox Signaling.

El trabajo

“Sucede que, de forma general, los antioxidantes, al actuar frente a las especies reactivas de oxígeno, se consumen, también se oxidan. Sin embargo, hemos observado que el glutatión actúa junto a una proteína antioxidante, llamada peroxiredoxina, en la destrucción de estas especies tóxicas para la célula, en cantidades muy bajas y sin oxidarse él mismo. La operatividad de este mecanismo puede tener repercusión en el contexto de enfermedades debidas a disfunción mitocondrial acompañada de una agresión oxidativa, desde el cáncer hasta enfermedades neurodegenerativas como el párkinson”, explica Bárcena. El estudio científico se ha podido realizar gracias a la utilización inicial de un organismo modelo de fácil manejo, la levadura de la cerveza (Saccharomyces cerevisiae), aunque los mecanismos estudiados son similares en células de los seres humanos.

 Los bioquímicos y biólogos moleculares han empleado técnicas proteómicas desarrolladas en la Universidad de Córdoba por el grupo que dirige Bárcena y que permiten cartografiar todo el proteoma implicado en los procesos de reducción-oxidación de células tumorales, fundamental para modelar su metabolismo. Este sistema de mapeo sirve, por ejemplo, para conocer qué proteínas experimentan cambios oxidativos en una determinada situación y puede descubrir dianas moleculares para mejorar los tratamientos antitumorales.

La importancia del descubrimiento se traduce no sólo en la presencia en la portada de la revista científica número uno del estudio de los antioxidantes. También, la Sociedad Española de Bioquímica y Biología Molecular se ha hecho eco en su boletín.

Pedrajas JR, McDonagh B, Hernández-Torres F, Miranda-Vizuete A, González-Ojeda R, Martínez-Galisteo E, Padila CA, Bárcena JA. Glutathione Is the Resolving Thiol for Thioredoxin Peroxidase Activity of 1-Cys Peroxiredoxin Without Being Consumed During the Catalytic Cycle. Antioxid Redox Signal. 2016;24(3):115-128. doi:10.1089/ars.2015.6366.

Investigadores del IMIBIC descubren marcadores para el diagnóstico y tratamiento de tumores de páncreas

Autor IMIBIC

  

Investigadores del grupo de Hormonas y Cáncer del Instituto Maimónides de Investigación Biomédica de Córdoba (IMIBIC) y del Departamento de Biología Celular, Fisiología e Inmunología de la Universidad de Córdoba han descubierto que la presencia de factores alterados relacionados con dos hormonas reguladoras del sistema endocrino –la somatostatina y la ghrelina– está asociada a una mayor agresividad de los tumores neuroendocrinos de páncreas. Para estos investigadores, también hay pruebas de que estos factores contribuyen a la resistencia a los fármacos empleados contra estos tumores. Estos hallazgos, que han sido recogidos por la revista científica internacional Oncotarget, abren nuevas vías para mejorar el diagnóstico, el pronóstico y el tratamiento de estas patologías.

Los tumores neuroendocrinos son enfermedades poco frecuentes y muy heterogéneas, algo que dificulta su diagnóstico y su tratamiento óptimo. “Con demasiada frecuencia, la presencia del tumor se detecta a través de síntomas severos cuando ya ha producido metástasis. Por este motivo, nuestro objetivo ha sido buscar marcadores que nos permitan conocer mejor el origen y la evolución del proceso tumoral y encontrar terapias más eficaces”, explica Justo P. Castaño, catedrático de la Universidad de Córdoba y codirector del grupo.

Con este fin, este equipo de científicos ha centrado su estudio en la somatostatina y la ghrelina, dos hormonas presentes en páncreas y en otros órganos del sistema digestivo y con un destacado papel en la función reguladora del sistema endocrino. En concreto, han analizado su expresión en muestras de tumores neuroendocrinos de 26 pacientes procedentes del Hospital Universitario de La Princesa de Madrid, centro con el que han colaborado en esta investigación, a través del grupo de la Dra. Mónica Marazuela.

Los resultados del estudio, por un lado, demuestran que, en estos tumores, el sistema de la somatostatina genera una variante anormal de su receptor 5 –denominado sst5TMD4– cuya sobreexpresión es responsable directa de la agresividad de estos tumores, esto es, de la metástasis, migración y proliferación. Por otro lado, la investigación revela que una variante de splicing alternativo del gen de la ghrelina –la denominada In1-ghrelina– también se encuentra expresada de forma más abundante en pacientes que presentan este tipo de tumor. Del mismo modo, su presencia incrementa la agresividad de las células tumorales.

Los resultados demuestran la potencial relevancia de estos sistemas en el desarrollo de futuros biomarcadores moleculares para el pronóstico y tratamiento de estos tumores. “Los datos son relevantes porque nos sugieren que, por ejemplo en el caso de la somatostatina, si lográsemos bloquear la expresión de este receptor defectuoso, podríamos mejorar la respuesta a los fármacos que se emplean actualmente y que con frecuencia no funcionan, como es el caso de los análogos de somatostatina”, afirma Raúl Luque, profesor titular de la Universidad de Córdoba y codirector del grupo de investigación Hormonas y Cáncer.

El estudio forma parte de la principal línea de investigación de este grupo, que actualmente se desarrolla a través de proyectos financiados por el Ministerio de Economía y Competitividad, la Junta de Andalucía, el Centro de Investigación Biomédica en Red Fisiopatología de la Obesidad y Nutrición (CIBERobn), el Grupo Español de Tumores Neuroendocrinos y diversas compañías farmacéuticas (Ipsen, Merk-Serono, Novartis). Anteriormente, estos científicos ya habían identificado que dos variantes anormales del receptor 5 de somatostatina – sst5TMD4 y sst5TMD5- y la variante In1-ghrelina se encuentran también sobreexpresadas en tumores de hipófisis, que son responsables de importantes trastornos hormonales como la acromegalia y la enfermedad de Cushing.

El grupo ya ha iniciado otra investigación dirigida a conocer mejor el complejo proceso bioquímico de splicing. “El futuro es comprender mejor la maquinaria de splicing, ya que alteraciones en este proceso como las que generan la In1-ghrelina o el sst5TMD4 son responsables de la aparición de disfunciones que dan lugar a tumores y a diversas patologías”, añade Luque. En este estudio participan también los servicios de Endocrinología y Nutrición, Oncología y Anatomía Patológica del Hospital Reina Sofía.

Para más información:

In1-ghrelin, a splice variant of ghrelin gene, is associated with the evolution and aggressiveness of human neuroendocrine tumors: Evidence from clinical, cellular and molecular parameters.

 

Luque RM, Sampedro-Nuñez M, Gahete MD, Ramos-Levi A, Ibáñez-Costa A, Rivero-Cortés E, Serrano-Somavilla A, Adrados M, Culler MD, Castaño JP, Marazuela M.

Oncotarget. 2015 Aug 14;6(23):19619-33.

Presence of sst5TMD4, a truncated splice variant of the somatostatin receptor subtype 5, is associated to features of increased aggressiveness in pancreatic neuroendocrine tumors.

Sampedro-Núñez M, Luque RM, Ramos-Levi AM, Gahete MD, Serrano-Somavilla A, Villa-Osaba A, Adrados M, Ibáñez-Costa A, Martín-Pérez E, Culler MD, Marazuela M, Castaño JP.

Oncotarget. 2015 Dec 11. doi: 10.18632/oncotarget.6565.